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血脂異常與動脈粥楊硬化性心血管疾病的關(guān)系密切。他汀類藥物問世后的十多年來,上多項用他汀類防治冠心病的大規(guī)模臨床試驗均取得了舉世矚目的成就。近年來有關(guān)貝特類藥物的基礎(chǔ)和臨床研究結(jié)果也提示貝特類藥物對防治心血管事件的有益作用。來自循證醫(yī)學(xué)的啟示,有利于我們加深對血脂異常的人認識和推動血脂異常治療的進展,從而有利于強化冠心病的一級預(yù)防和二級預(yù)防,造福于人類。
一、急性冠脈綜合征的調(diào)脂治療
急性冠脈綜合癥(acute coronary syndrome,ACS)包括急性心肌梗死和不穩(wěn)定性心絞痛,是造成致死和致殘的嚴重心血管事件,尤其在早期各種嚴重并發(fā)癥的發(fā)生率很高。以往有關(guān)調(diào)脂治療對冠心病防治所進行的大規(guī)模臨床試驗隨機選擇的研究對象為急性心肌梗死后3~6個月的患者,缺乏可靠的證據(jù)支持ACS早期進行調(diào)脂治療。2001年發(fā)表的2項臨床研究確立了調(diào)脂治療在ACS早期綜合治療中的地位。
強化降脂降低心肌缺血試驗(The Myocardial Ischemia Reduction with Aggressive Cholesterol-lowering,MIRACL)是進行的在ACS早期強化降脂治療的性大規(guī)模的多中心臨床試驗,3086例ACS患者發(fā)病后24~96小時內(nèi)開始接受阿托伐他汀80mg/d或安慰劑共16周。結(jié)果顯示,阿托伐他汀組較安慰劑組死亡、非致死性心肌梗死、心臟停搏或心絞痛惡化住院的聯(lián)合終點危險下降16%,心絞痛及腦卒中相對危險分別下降26%和50%。這一試驗結(jié)果*在ACS早期應(yīng)用調(diào)脂藥物對冠心病二級預(yù)防的空白。
1995-1998年在瑞典的58所醫(yī)院進行的前瞻性隊員研究,19599例患者存活于急性心肌梗死入選,隨機分子為他汀類藥物組(5528例)和非他汀類藥物組(14071例)。他汀類藥物組的一年死亡率較非他汀類藥物組降低25%,用藥3個月內(nèi)即顯示有益效應(yīng),并且在所有年齡、性別、不同臨床基線特征、過去史亞組均如此。說明在急性心肌梗死患者早期開始他汀類藥物治療可明顯改變預(yù)后,強調(diào)早期用藥的重要性。
因此,對因ACS住院的患者,入院后立即或24小時內(nèi)應(yīng)進行血脂測定,并以此作為治療的參考值。若LDL-C>2.6mmol/L則應(yīng)進行藥物調(diào)脂治療。ACS早期開始調(diào)脂治療不僅降低急性期病死率和改善心肌缺血,還可以提高患者對調(diào)脂治療的依從性。
正在進行中的有關(guān)ACS時早期應(yīng)用他汀類藥物的大型臨床試驗,如在澳大利亞正在進行的PACT研究,入選10000例急性心肌梗死或不穩(wěn)定性心絞痛患者,癥狀出現(xiàn)24小時內(nèi)隨機雙盲地接受普伐他汀類治療,觀察隨訪其中不良事件等研究終點。另一項性研究(A-to-Z試驗)對入選的AC患者早期開始辛伐他汀的長期治療,觀察對心血管死亡、再發(fā)梗死、再發(fā)ACS和腦卒中等主要終點的影響。這些大型研究將進一步為支持他汀類藥物在ACS患者中的早期應(yīng)用提供證據(jù)。
二、冠脈血管重建與調(diào)脂治療
血管重建包括經(jīng)皮冠狀動脈干預(yù)(percutaneous coronary intervention,PCI)和冠狀動脈旁路移植術(shù)(coronary artery bypass graft,CABG),是治療冠狀動脈嚴重狹窄和閉塞的重要手段,但血管重建后的心血管事件的發(fā)生率仍很高。眾多已完成的冠心病預(yù)防的隨機臨床試驗一致顯示,他汀類藥物除可顯著降低總死亡率、心血管病死率、致死性和致死性心梗率外,還可顯著減少因心肌缺血惡化所需的PCI和CABG,以及CABG和PCI后的不良心血管事件。
來適可干預(yù)預(yù)防試驗(Lescol Intervention Prevention Study,LIPS)在冠心病患者PCI后平均2.7天使用氟伐他汀80mg/d,隨訪3~4年,觀察氟伐他汀對PCI后出現(xiàn)主要不良心臟事件的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn),與安慰劑組比較,氟伐他汀使主要不良心臟事件的發(fā)生率降低22%,在糖尿病或多支血管病變患者中更為顯著,并獨立基線TC水平。
有研究前瞻性觀察他汀類藥物對PCI后的早期和長期預(yù)后的影響。共計5052例患者行PCI,其中1337例(26.5%)PCI前已服用他汀類。結(jié)果表明,術(shù)前已服用他汀類藥物者30天死亡率下降47%,6個月時下降33%,提示在PCI前服用他汀類藥物者可降低早期和長期死亡的危險性。
冠狀動脈旁路移植術(shù)后試驗(Post-CABG)是比較二種降脂方案對冠狀動脈旁路移植術(shù)后患者大隱靜脈橋粥楊硬化進展的作用的大規(guī)模試驗。積極降脂治療組(LDL-C水平降至93~97mg/dl)與中度降脂治療組(LDL-C132~136mg/dL)比較,移植的大隱靜脈和天然的左主干病變進展或*閉塞延緩,再次血管重建率降低30%,復(fù)合終點事件(死亡、CABG或PCI)減少24%。
對于穩(wěn)定性冠心病患者,藥物治療還是血管重建治療效果好一直存有爭議。阿托伐他汀與血管重建術(shù)比較(Atorvastatin versus revascularization treatment,AVERT)的研究目的是比較積極降脂治療與PTCA治療穩(wěn)定性冠心病的療效。314例穩(wěn)定性心絞痛且有PTCA明確適應(yīng)證的患者隨機分為阿托伐他汀治療組(80mg/d)和PTCA+常規(guī)治療組,隨訪18個月。阿托伐他汀治療組的缺血事件比PTCA組減少36%,至缺血事件的時間顯著長于PTCA組。研究結(jié)果顯示,至少在部分穩(wěn)定性冠心病患者,強化降脂對心肌缺血的控制可能優(yōu)于PTCA。
因此,對穩(wěn)定性冠心病患者積極調(diào)脂可治療可減少對血管重建的需求,對已經(jīng)接受血管重建治療的患者,需強調(diào)血管重建后聯(lián)合強化降脂以*心血管預(yù)后,二者的聯(lián)合應(yīng)用可能優(yōu)于其單一應(yīng)用。
三、注重升高HDL的作用
流行病學(xué)研究已充分證實低HDL-C是冠狀動脈性疾病的重要危險因素。HDL-C水平與冠心病的危險性之間呈持續(xù)性的反比關(guān)系,獨立于LDL-C及VLDL-C水平,亦獨立于冠心病的非血脂性因素。據(jù)統(tǒng)計,HDL-C每增加1mg/dL,男性冠心病的危險減少2%,女性減少3%,并且伴隨的心血管病死率也顯著下降,男性下降3.7%,女性下降4.7%,其下降獨立于LDL-C。因此,HDL-C在冠心病發(fā)病中的作用已得到重現(xiàn)。
大多數(shù)冠心病患者的血TC或LDL-C水平均無明顯升高,而低水平的HDL-C往往是主要的血脂異常,這樣給制定調(diào)脂治療的主要目標帶來困惑。1999年發(fā)表的一項以升高HDL-C觀察心血管事件為終點的退伍軍人HDL-C干預(yù)試驗(Veterans Affairs High-Density Lipoprotein Cholesterol Intervention Trial,VA-HIT),用吉非貝齊治療HDL-C水平低下而LDL-C正常的冠心病患者。1年后,治療組TC水平降低2.8%,LDL-C不變,TG降低24.5%,HDL-C增加7.5%。治療組冠心病死亡、非致死性急性心肌梗死聯(lián)合終點減少22%。試驗證明,冠心病患者在末降低LDL-C的情況下,升高HDL-C同樣有顯著的的臨床效益。
低HDL-C常同時伴有高甘油三酯血癥和小密LDL,稱之為致動脈粥樣硬化脂蛋白譜(atherogenic lipoprotein profile,ALP)。ALP常與包括糖代謝異常、餐后脂血癥、高血壓、中心性肥胖,炎癥反應(yīng)和血栓形成趨勢在內(nèi)的代謝綜合征密切相關(guān)。由于危險因素比較集中,ALP是冠脈病變進展加快的標志,高危人群中常會出現(xiàn)ALP。因此在冠心病二級預(yù)防中,在注重降低LDL-C的同時應(yīng)*ALP。
貝特類藥物是目前常用的一類調(diào)脂藥,對降低TG和升高HDL-C都有明顯的效果,同時也可輕度降低TC,減少小密LDL。已有臨床試驗表明此類藥物可延緩冠狀動脈病變的進展,降低冠心病事件發(fā)生的危險性。有關(guān)貝特類藥物降低冠心病病死率和總病死率的相關(guān)的臨床研究正在進行中,屆時將為確立升高HDL-C水平在冠心病防治中的地位提供循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)。
四、血脂異常調(diào)脂治療的目標值
自1988年以來,美國國家膽固醇教育計劃成人治療組三次制定血脂異常治療指南,特別是90年代以來上五項里程碑式大規(guī)模臨床試驗結(jié)果的問世為血脂異常治療指南的制定和完善奠定了基礎(chǔ)。1997年我國制定了血脂異常防治建議。無論國內(nèi)的指南或建議均強調(diào)根據(jù)有無冠心病和冠心病的危險因素的多少進行分層治療。
1.美國國家膽固醇教育計劃(NCEP):1993年美國國家膽固醇教育計劃成人治療組(ATP)第二次制定的目標值(ATPⅡ)建議,對于無冠心病但有少于2個冠心病危險因素者調(diào)脂治療的目標值LDL-C<160mg/dL,已有2個或2個以上危險因素的非冠心病患者LDL-C<130mg/dL;冠心病患者藥物調(diào)脂治療應(yīng)使TC<180mg/dL,LDL-C<100mg/dL,這一標準被許多國家借鑒并采納。2001年發(fā)表的ATPⅢ關(guān)于冠心病防治的分層治療中LDL-C的標準仍沿用ATPⅡ的建議,并且提出理想的HDL-C水平應(yīng)>40mg/dL。
在ATPⅢ中,除再次明確規(guī)定冠心病患者調(diào)脂治療的LDL-C目標值外,還提出對冠心病等危癥的強化降脂治療,包括:①由其他臨床表現(xiàn)的動脈粥楊硬化,包括周圍動脈疾病、腹主動脈瘤和癥狀性頸動脈疾病等;②糖尿?。虎鄞嬖诙囗椢kU因素且預(yù)計10年冠心病危險性>20%。
2.中國的血脂異常防治建議:我國的心血管病專家根據(jù)美國的ATPⅡ和其他亞洲國家和地區(qū)的方案,制定了我國的血脂異常防治指南。冠心病患者接受調(diào)脂治療,其血TC和LDL-C應(yīng)達到的目標值與ATPⅢ相同。
3.歐洲心臟病學(xué)會制定的冠心病防治指南中血脂干預(yù)建議:對于已患有冠心病或其他動脈硬化性疾病的患者,應(yīng)將血TC降至190mg/dL以下,LDL-C降至115mg/dL以下。但是此干預(yù)建議未制定出有關(guān)HDL-C和TG的治療目標值。
國內(nèi)外對于冠心病患者治療中TC和LDL-C需調(diào)整的目標值研究較多,但對TG和HDL-C目標值的研究相對較少。2001年發(fā)表的ATPⅢ和1997年我國血脂異常防治建議將調(diào)整TG水平<150mg/dL作為理想的目標值。理論上HDL-C目標值是越高越好,但亦無足夠證據(jù),ATPⅢ建議至少應(yīng)>40mg/dL。
雖然多數(shù)指南將冠心病患者的LDL-C<100mg/dL作為目標值,但上仍有研究在探索調(diào)整LDL-C的*水平。Post-CABG和AVERT研究認為,LDL-C低于100mg/dL,如達到77mg/dL,冠脈事件減少更多。上2項正在進行的大規(guī)模試驗,如治療到新的目標水平(TNT)試驗和PROVE IT試驗觀察他汀類治療使LDL-C水平降至100mg/dL以下對主要心血管事件的影響,其結(jié)果將有助于提出冠心病患者調(diào)整LDL-C治療的*水平。