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    細(xì)胞凋亡及凋亡相關(guān)基因與硬皮病

    發(fā)布時(shí)間: 2010-04-23  點(diǎn)擊次數(shù): 1700次

    摘要 急性活動(dòng)期的硬皮病皮損有內(nèi)皮細(xì)胞凋亡現(xiàn)象。成纖維細(xì)胞在與內(nèi)皮細(xì)胞共同培養(yǎng)時(shí),其增生速度較單獨(dú)培養(yǎng)時(shí)快,而膠原合成量較單獨(dú)培養(yǎng)時(shí)少。凋亡相關(guān)基因c-myc、bcl-2及fas系統(tǒng)在硬皮病患者中有異常表達(dá)。進(jìn)一步研究細(xì)胞凋亡及凋亡相關(guān)基因表達(dá)與硬皮病的關(guān)系。有助于進(jìn)一步研究硬皮病的發(fā)病機(jī)理,及探計(jì)新的治療手段。

     

     細(xì)胞凋亡又稱程序性細(xì)胞死亡,是指為維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定,由基因控制的細(xì)胞自主的有序性的死亡。隨著細(xì)胞凋亡研究的進(jìn)展,已發(fā)現(xiàn)許多疾病的發(fā)生、發(fā)展過程與凋亡現(xiàn)象密切相關(guān)[1]。有研究發(fā)現(xiàn)光化學(xué)療法治療硬皮病,可增加患者外周血淋巴細(xì)胞Fas的表達(dá)及細(xì)胞凋亡數(shù),這提示光化學(xué)療法誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡也許是其治療硬皮病的重要機(jī)制之一[2,3]。就細(xì)胞凋亡及凋亡相關(guān)基因與硬皮病的關(guān)系綜述如下。

      細(xì)胞凋亡

      uCD(University of California at Davis)系200及206小雞能自發(fā)產(chǎn)生硬皮病樣病變,具有血管閉塞、皮膚和內(nèi)臟血管周圍淋巴結(jié)細(xì)胞浸潤(rùn)及纖維化、遠(yuǎn)端多關(guān)節(jié)炎等表現(xiàn),以及抗核抗體、抗心磷脂抗體、類風(fēng)濕因子等免疫學(xué)異常,這均與人系統(tǒng)性硬皮?。⊿Sc)病變特點(diǎn)相似[4-6]。Sagonc等[7]用TUNEL法及免疫熒光研究73只UCD系200及206雞、15例SSc患者(8例慢性硬化期、7例急性水腫期)、9例局限性硬皮?。╨oSc)(急性炎癥期)、3例瘢痕疙瘩的皮損,發(fā)現(xiàn)急性SSc和loSc皮損深層均有細(xì)胞凋亡,通過vWf(內(nèi)皮細(xì)胞的一個(gè)標(biāo)志)雙染表明大多數(shù)凋亡細(xì)胞是內(nèi)皮細(xì)胞。與急性期相對(duì)應(yīng)的硬皮病病雞,其中的浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞也正發(fā)生凋亡。UCD系200及206雞在出現(xiàn)臨床可見的硬皮病表現(xiàn)之前,其深層即出現(xiàn)凋亡的內(nèi)皮細(xì)胞,隨后淋巴細(xì)胞、成纖維細(xì)胞(Fb)及其它細(xì)胞也發(fā)生凋亡。而正常對(duì)照、瘢痕疙瘩及8例慢性纖維化的SSc則未見細(xì)胞凋亡。Bordron等[8]通過臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞與抗內(nèi)皮細(xì)胞抗體(AECA)共同孵育,證實(shí)不但SSc患者的AECA可誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡,而且鼠抗人內(nèi)皮細(xì)胞單克隆抗體也可誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡,但誘導(dǎo)調(diào)亡的AECA不識(shí)別Fas配體。Denton等[9]將Fb與內(nèi)皮細(xì)胞共同培養(yǎng),發(fā)現(xiàn)Ssc的Fb*融合時(shí)的細(xì)胞數(shù)、H3-TdR的攝取量明顯比單獨(dú)培養(yǎng)高(P分別為0.004,0.002),而膠原產(chǎn)量明顯低于單獨(dú)培養(yǎng)(P=0.02);正常Fb*融合時(shí)的細(xì)胞數(shù)高于單獨(dú)培養(yǎng),但無顯著性差異(P=0.08),H3-TdR的攝取量明顯高于單獨(dú)培養(yǎng)(P=0.04),而膠原產(chǎn)量低于單獨(dú)培養(yǎng),但無顯著性差異(P=0.45)。顯然,內(nèi)皮細(xì)胞的存在對(duì)SSc的Fb及正常Fb的生物學(xué)特性均有影響。

      凋亡相關(guān)基因

     ?。ㄒ唬ヽ-myc基因:c-myc基因是一種原癌基因,其表達(dá)能促進(jìn)細(xì)胞增殖,也能誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。c-myc信號(hào)系統(tǒng)被激活以后,如果培養(yǎng)體系中有足夠的生長(zhǎng)因子持續(xù)作用,則細(xì)胞增殖分裂,否則便誘導(dǎo)細(xì)胞發(fā)生凋亡[10]。培養(yǎng)基中血清濃度降低時(shí),F(xiàn)b是否發(fā)生凋亡及細(xì)胞亡亡率均取決于c-myc蛋白表達(dá)水平,細(xì)胞凋亡率與c-myc表達(dá)水平呈正相關(guān)[11]。

      1.培養(yǎng)Fb的c-my基因的表達(dá):Trojanowska等比較培養(yǎng)的硬皮病皮損及正常人皮膚Fb的c-myc基因的表達(dá),發(fā)現(xiàn)血清濃度低時(shí)(1%血清),硬皮病皮損Fb的c-myc表達(dá)水平是正常的Fb的2.5~3倍,同時(shí)硬皮病Fb的增生也較正常Fb快。不過加入10%新鮮血清后,c-myc的增高就不明顯[12]。Feghali等[13]檢測(cè)培養(yǎng)的SSc皮損區(qū)、非皮損區(qū)及正常皮膚Fb的c-myc的表達(dá),發(fā)現(xiàn)SSc皮損Fb的c-myc mRNA水平較其它Fb增高1.5~5.6倍,作者認(rèn)為c-myc表達(dá)增高也許是SSc患者Fb活化的指標(biāo)。

      2.外周血淋巴細(xì)胞c-myc的表達(dá):Kahan等[14]用RNA雜交技術(shù)檢測(cè)17例皮膚彌漫性系統(tǒng)性硬皮?。╠eSSc)患者及8例正常人外周血淋巴細(xì)胞c-myc的表達(dá),發(fā)現(xiàn)deSSc患者T淋巴細(xì)胞的c-myc水平明顯高于正常對(duì)照(P<0.02=,且早期、活動(dòng)期SSc患者T淋巴細(xì)胞的c-myc水平較非活動(dòng)期高;B淋巴細(xì)胞的c-myc表達(dá)稍高于正常人,但差異無顯著性。這表明SSc患者體內(nèi)T淋巴細(xì)胞的活化在疾病的發(fā)生中可能有重要作用。

     ?。ǘ゜cl-2基因:bcl-2也是一種原癌基因,編碼產(chǎn)物分子量為26000的蛋白分子,在正常細(xì)胞的激活和發(fā)育過程中表達(dá),而在成熟的或走向凋亡的細(xì)胞中呈低表達(dá)或不表達(dá)[1],bcl-2的表達(dá)可抑制許多細(xì)胞的凋亡,延長(zhǎng)細(xì)胞的存活期[10,15]。Wang等[16]研究培養(yǎng)的人及鼠Fb,發(fā)現(xiàn)衰老的Fb的(58代)能耐受血清減少誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡,這與其持續(xù)表達(dá)高于水平bcl-2相關(guān)。Nambu等[17]用免疫組化療法檢測(cè)25例膠原血管疾病(9例類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎,9例進(jìn)行性SSc,4例多發(fā)性肌炎/皮肌炎,2例干燥綜合征,1例SLE)及10例特發(fā)性間質(zhì)性肺炎bcl-2的表達(dá),發(fā)現(xiàn)bcl-2蛋白的表達(dá)主要在浸潤(rùn)肺泡間質(zhì)的T淋巴細(xì)胞及淋巴濾泡皮質(zhì)的B淋巴細(xì)胞。在膠原血管性疾病中,bcl-2蛋白在T淋巴細(xì)胞的表達(dá)水平與肺泡內(nèi)的淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)數(shù)目緊密相關(guān)。還有研究表明硬皮病患者外周血淋巴細(xì)胞bcl-2有過度的表達(dá)[2]。

     ?。ㄈ〧as系統(tǒng):Fas系統(tǒng)又稱作APO-1,屬腫瘤壞死因子受體/神經(jīng)生長(zhǎng)因子受體超家族成員。1993年人白細(xì)胞分型會(huì)議統(tǒng)一命名為CD95。Fas基因編碼產(chǎn)物為分子量45000的跨膜蛋白,較廣泛地分布于多種類型細(xì)胞,包括胸腺細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞、NK細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、上皮細(xì)胞以及皮膚角質(zhì)形成細(xì)胞等。Fas蛋白與Fas配體組成Fas系統(tǒng),二者的結(jié)合導(dǎo)致靶細(xì)胞走向凋亡。Fas配體主要表達(dá)于活化的T淋巴細(xì)胞表面,因此認(rèn)為Fas系統(tǒng)的相互作用是細(xì)胞毒性T細(xì)胞(CTL)殺傷的主要分子機(jī)制[1,18]。Aringer等[2]用流式細(xì)胞儀檢測(cè)硬皮病患者外周血淋巴細(xì)胞Fas的表達(dá),患者與正常人無差異。然而Wetzig等[19]用夾心酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)30例SSc及15例正常對(duì)照血清可溶性Fas水平發(fā)現(xiàn)SSc患者血清可溶性Fas水平明顯高于正常對(duì)照,不過皮膚局限性系統(tǒng)性硬皮病(即肢端型,lcSSc)與dcSSc患者血清可溶性Fas水平比較無明顯差異,可溶性Fas水平與炎癥活動(dòng)期也缺少相關(guān)性。

      結(jié)語

      硬皮病是一種多系統(tǒng)疾病,其病因及發(fā)病機(jī)理尚不清楚,近來的研究證實(shí)血管內(nèi)皮損傷、免疫細(xì)胞活化、Fb增生、膠原合成過多等均參與其發(fā)病[20]。綜合上述研究結(jié)果,早期內(nèi)皮細(xì)胞凋亡也許是硬皮病患者內(nèi)皮損傷的主要證據(jù),內(nèi)皮細(xì)胞的存在能影響Fb的生物學(xué)特性。凋亡相關(guān)基因bcl-2、c-myc及Fas系統(tǒng)在硬皮病均有異常表達(dá),這也許是Fb、淋巴細(xì)胞活化的標(biāo)志。但內(nèi)皮細(xì)胞調(diào)亡對(duì)Fb生物特性的影響,以及凋亡相關(guān)基因異常表達(dá)與Fb膠原合成過多的關(guān)系還需要進(jìn)一步探討。因此,進(jìn)一步研究細(xì)胞凋亡及凋亡相關(guān)基因的表達(dá)與硬皮病的關(guān)系,有助于進(jìn)一步研究硬皮病的發(fā)病機(jī)理及探討新的治療手段。

      本文所用主要縮寫:UCD:University of California at Davis,SSc:系統(tǒng)性硬皮病,loSc:局限性硬皮病,AECA:抗內(nèi)皮細(xì)胞抗體,F(xiàn)b:成纖維細(xì)胞,dcSSc:皮膚彌漫性系統(tǒng)硬皮病,leSSc:皮膚局限性系統(tǒng)性硬皮?。粗诵停?/p>

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