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    肺癌中PCNA的研究

    發(fā)布時間: 2010-05-04  點擊次數(shù): 1722次

    增殖細胞核抗原(ProliferatingCellNuclearAntigen簡稱PCNA)由Miyachi等于1978年在SLE(系統(tǒng)性紅斑狼瘡)患者的血清中發(fā)現(xiàn)并命名,因其只存在于正常增殖細胞及腫瘤細胞內(nèi)而得名,以后的研究發(fā)現(xiàn)PCNA與細胞DNA合成關系密切,在細胞增殖的啟動上起重要作用,是反映細胞增殖狀態(tài)的良好指標,因此近年來掀起了對PCNA研究的熱潮,尤其在腫瘤方面[1~3]。

      1 PCNA的特點

      PCNA是一種分子量為36KD的蛋白質(zhì),在細胞核內(nèi)合成,并存在于細胞核內(nèi),為DNA聚合酶δ的輔助蛋白。在細胞核內(nèi)存在可溶性與不溶性兩種PCNA,可溶性PCNA在細胞周期各期中均有表達,其量在DNA合成過程中不發(fā)生明顯變化,易被去污劑提取、甲醇破壞;不溶性PCNA較穩(wěn)定,不易被去污劑洗脫、甲醇破壞,這種PCNA在G0~G1期細胞中無明顯表達,G1晚期,其表達大幅度增加,S期達到高峰,G2~M期明顯下降,其量的變化與DNA合成一致,檢測其在細胞中的表達,可作為評價細胞增殖狀態(tài)的一個指標[1,2,4]。

      2 腫瘤中PCNA的研究

      腫瘤細胞具有旺盛的增殖活性,而PCNA可作為評價細胞增殖狀態(tài)的指標。因此,國內(nèi)外在許多腫瘤中進行了PCNA的研究,涉及PCNA與腫瘤發(fā)生發(fā)展[5,6]、分級[1,7~10]、分期[1,10]、放療敏感性[11,12]、預后[1,7,8,10,13~20]、復發(fā)和轉(zhuǎn)移[1,21]、死亡原因[20]、腫瘤標志物[18,22]等各個方面的相關性,得出了許多結論,但在某些方面因作者和所研究腫瘤的不同,還存在一些爭議,即使尚沒有爭議的結論,也是從一種或幾種腫瘤中得出的,這些結論是否適用于所有腫瘤,仍有待進一步研究。

      3 肺癌中PCNA的研究

      PCNA在肺癌中的研究也較多,許多作者致力于這方面的探討,期望找到有意義、有價值的結果,但到現(xiàn)在為止,PCNA在肺癌中研究所得出的一些結果也同樣存在爭論[23]。

      3.1 PCNA與肺癌發(fā)生發(fā)展的關系

      夏書月等[6]在研究肺鱗癌的發(fā)生、發(fā)展過程中,發(fā)現(xiàn)PCNA的表達有逐漸增高,陽性細胞數(shù)逐漸增多的趨勢。在輕、中、重度不典型增生、原位癌及浸潤癌中,PCNA標記指數(shù)分別為12.5±8.7、43.3±14.9、68.1±9.1、74.6±8.2、65.4±23.6,與正常和輕、中度不典型增生的上皮相比,浸潤癌、原位癌和重度不典型增生的上皮細胞PCNA標記指數(shù)明顯升高,PCNA陽性細胞數(shù)也明顯增多。認為PCNA表達為細胞異常增殖的標志,可作為肺鱗癌早期診斷的參考指標。但這僅是在肺鱗癌中的初步探索,且病例數(shù)較少,能否作為肺鱗癌早期診斷參考指標,還需進一步驗證。

      3.2 PCNA與肺癌分型的關系

      有作者[15,24]認為PCNA在不同類型肺癌中表達不同,鱗癌PCNA標記指數(shù)平均約為52%,腺癌為49%,大細胞肺癌為76%,小細胞肺癌為63%。何杰等[25]的結果為:肺鱗癌標記指數(shù)為0.51±0.23,腺癌為0.69±0.34。在同一類型不同亞型之間也表達不同。王恩華等[13]在86例肺腺癌中對各亞型進行分析:PCNA在細支氣管肺泡癌中表達約為0.22±0.17,腺泡狀腺癌中約為0.36±0.12,大細胞癌中約為0.67±0.10。但也有作者認為PCNA的表達僅能反映細胞的增殖狀態(tài),與組織學類型無關。Caslano[26]、Fontanini[14]、Fujii[27]等支持這種觀點。

      3.3 PCNA與肺癌分化程度的關系

      有研究表明:PCNA表達隨肺癌分化程度的增高而減少。王恩華[13]在肺腺癌的研究中發(fā)現(xiàn):高分化組zui低,PCNA標記指數(shù)約為0.19±0.10,中分化組稍高,約為0.35±0.10,低分化組zui高,約為0.55±0.17;何杰等[25]分別分析了肺鱗癌、肺腺癌中PCNA的表達,發(fā)現(xiàn)PCNA標記指數(shù)與腫瘤分級呈正相關,Zhao等[28]在73例肺癌中得出了同樣結論??梢姺伟┲蠵CNA的表達可反映肺癌細胞分化的好壞,預示腫瘤惡性度的高低。這與在許多種其他腫瘤中的研究發(fā)現(xiàn)基本一致。

      3.4 PCNA與肺癌分期的關系

      大多數(shù)研究表明:PCNA表達與肺癌分期相關,分期愈晚,PCNA表達愈高。Ishida等[29]在211例非小細胞肺癌中統(tǒng)計出Ⅰ、Ⅱ、Ⅲa、Ⅲb期各期PCNA表達平均值分別為30%、24%、40%、50%,有逐漸增高的趨勢,但Ⅰ、Ⅱ期差別不大。王恩華等[13]的研究也認為,肺癌中PCNA的表達與N分期及M分期相關,隨著分期的增加,PCNA表達增加。但也有作者持相反意見,F(xiàn)ontanini等[14]在周圍型非小細胞肺癌的研究中發(fā)現(xiàn),PCNA的表達與分期無關,他們的結果為:T1期PCNA表達值平均約為18%,T2期約為10%。是否是由于在早期(Ⅰ、Ⅱ)肺癌中PCNA表達受宿主免疫系統(tǒng)抑制,變化不明顯,而晚期肺癌因免疫抑制減弱,表達明顯增加,還有待繼續(xù)探討。

      3.5 PCNA與肺癌血管受侵的關系

      Fontanini等[14]在40例周圍型,淋巴結陰性的非小細胞肺癌(NSCLC)中發(fā)現(xiàn):PCNA的表達與血管受侵明顯相關,有血管受侵組的PCNA表達明顯高于無血管受侵組,平均值分別為40%和10%。Fujii等[27]也發(fā)現(xiàn)PCNA表達與肺癌血管受侵明顯相關。這可能與PCNA高表達者分化差,惡性度高,容易侵蝕血管有關。

      3.6 PCNA與肺癌預后的關系

      部分作者認為:PCNA表達愈低,其生存時間愈長,預后愈好。王恩華等[13]分析了86例手術切除的肺腺癌病例,發(fā)現(xiàn)術后存活3年以內(nèi)組與5年以上組之間,PCNA表達值有顯著差異,其標記指數(shù)分別為0.42±0.20和0.22±0.15;Ishida等[29]在Ⅰ期NSCLC中也發(fā)現(xiàn),5年生存組中,PCNA(+)組生存率明顯低于PCNA(-)組;Fujii等[26]的研究結果也支持這種觀點。但有相當多的作者認為單憑PCNA不能評價NSCLC的預后,Matturri[30]、Monraval[31]、Caslano[26]、Ebina[32]等各自分別研究了PCNA的表達與術后NSCLC生存時間的關系,沒找到明確的相關性??紤]這是由于肺癌的預后是由多種因素:如病理類型、病理分期、分化、治療情況、合并癥、年齡、身體狀況、PCNA的表達等綜合決定的,單憑PCNA這一種因素,難以預測肺癌的預后。

      3.7 PCNA與肺癌復發(fā)的關系

      Ogawa等[33]在35例術后復發(fā)的Ⅰ期NSCLC中發(fā)現(xiàn),PCNA(+)組復發(fā)時間明顯短于PCNA(-)組,中位無瘤生存時間分別為2.5年和4年,認為PCNA可預測Ⅰ期NSCLC術后復發(fā)時間的長短。但所研究病例太少,范圍狹窄,結果有待進一步證實。

      3.8 PCNA與肺癌其它標志物的相關性

      Fontanini等[14]在周圍型肺癌中發(fā)現(xiàn)PCNA表達在DNA異倍體中明顯高于DNA整倍體,并與異倍體DNAS期分數(shù)明顯相關,PCNA表達高的分裂指數(shù)高于PCNA表達低的。還有研究[13,15,24,28,29,34]表明肺癌中PCNA的表達與細胞構成、DNA指數(shù)、AgNORs計數(shù)、Ki67等相關。這些多為報道,不知結果能否重復,若結論能確證,則無論在臨床上,還是基礎研究中,PCNA的應用和研究將會更為廣泛。

      從上可見,肺癌中PCNA的研究已深入到了肺癌的各個方面,但在許多方面所得結果還不統(tǒng)一,造成這種結果不一致的原因很多,初步分析包括以下諸多因素:1)腫瘤本身的因素:腫瘤與腫瘤之間及同一腫瘤不同部位之間,細胞增殖都存在很大的差異[26,36,37],致使PCNA表達不均。2)取材的影響:由于腫瘤內(nèi)部不同部位之間PCNA表達不均,取材時可能取到高表達區(qū),也可能取到中表達區(qū)或低表達區(qū),以致計數(shù)結果不能代表整個腫瘤情況。3)制片過程中的影響因素:組織固定時福爾馬林的濃度,固定時間的長短,烤片時溫度高低及烤片時間等對PCNA的抗原性都有影響。固定液濃度過高,固定時間過長,烤片溫度過高,烤片時間過長均會降低PCNA的抗原性乃致使抗原性消失[1,2]。4)免疫組化染色過程中的影響因素:免疫組化染色過程中所用抗體不同,所得PCNA結果不同;微波爐加熱能恢復PCNA的抗原性,增強切片的免疫組化染色效果[37],使用微波爐處理切片,能增加檢測的數(shù)值;另外抗體的滴度,內(nèi)源性過氧化物酶封閉情況,DAB顯色時間長短,蘇木素襯染的背景深淺等均會影響染片的效果,產(chǎn)生假陰性或假陽性,使檢測結果發(fā)生變化。5)結果判斷的影響:由于每個人所定的陰陽性染色標準不同,選取視野不同,計數(shù)細胞總數(shù)不同,也造成了一定的人為偏差。

      由于實驗中存在以上諸多影響因素,不同作者在肺癌中所研究出的結果或在不同腫瘤中所研究出的結果,都難以對照相比,因此PCNA的免疫組化研究有必要采用統(tǒng)一的標準,減少實驗誤差和人為偏差,使彼此的結果具有可比性。

      總之,無論在整個腫瘤方面,還是單在肺癌這一方面,PCNA的研究都是較多的,得出了許多有臨床應用價值的結果,但由于腫瘤本身的變異性及人們研究方法的差異,致使所得結果存在一些爭議,這有待進一步驗證,以便能達到一致的結論,應用于臨床,指導臨床實踐。

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